1月7日，慢性乙肝治疗领域迎来了一项里程碑式的突破。葛兰素史克（GSK）宣布，其研发的在研反义寡核苷酸（ASO）疗法 Bepirovirsen（又名 GSK836），在用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）的两项关键性 III 期临床试验（B-Well 1 和 B-Well 2） 中取得了积极结果。

作为慢性乙肝领域首款完成III期研究的小核酸药物，Bepirovirsen的进展标志着慢性乙肝治疗向“功能性治愈”这一终极目标迈出了关键一步。GSK已计划在今年第一季度向全球监管机构提交上市申请。

何为“功能性治愈”？为何如此重要？

✦

✦

✦

慢性乙型肝炎病毒感染是全球性的公共卫生挑战，据估计影响着全球超过2.5亿人。目前的标准治疗是长期口服核苷（酸）类似物（NA），如恩替卡韦、替诺福韦等，这类药物能有效抑制病毒复制，但极少能实现乙肝表面抗原（HBsAg）清除，即“功能性治愈”。这意味着患者通常需要终身服药，且仍面临进展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）的风险。

因此，医学界将功能性治愈定义为治疗的理想终点：即停止治疗后仍能维持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs血清学转换）、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常。Bepirovirsen的研发正是瞄准了这一终极治疗目标。

Bepirovirsen：作用机制与早期证据

✦

✦

✦

Bepirovirsen是一种经过化学修饰的反义寡核苷酸（ASO）。其作用机制是通过与所有乙型肝炎病毒的信使RNA（mRNA）和前基因组RNA（pgRNA）特异性结合，引导核糖核酸酶H（RNase H）将其降解，从而从源头上抑制包括HBsAg在内的所有病毒蛋白的合成。

简单来说，它通过降低血液中 HBsAg 水平，打破患者的免疫耐受状态，进而刺激免疫系统重新识别并攻击被病毒感染的肝细胞，从而产生持久的免疫应答。

此前关键的IIb期B-Clear研究为III期试验奠定了基础。该研究显示，在接受稳定NA治疗的患者中，每周皮下注射Bepirovirsen 300 mg持续24周，有9%-10% 的患者在停药后24周内实现了持续的HBsAg和HBV DNA消失（即符合研究的主要终点）。重要的是，所有获得持续应答的患者，可提现游戏平台其基线HBsAg水平均≤3，000 IU/mL，这提示基线低HBsAg水平是预测治疗应答的重要生物标志物。

从II期到III期：联合与序贯策略的探索

✦

✦

✦

在Bepirovirsen单药研究取得突破的同时，研究者也在探索其与其他疗法的联合或序贯策略，以追求更高的治愈率。IIb期B-Together试验提供了新的思路：在Bepirovirsen治疗后序贯使用聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFN）。

该研究将患者分为两组：一组接受24周Bepirovirsen治疗后接24周Peg-IFN；另一组接受12周Bepirovirsen治疗后接24周Peg-IFN。结果显示，与历史数据（B-Clear研究）中间接比较的Bepirovirsen单药治疗相比，序贯Peg-IFN治疗降低了治疗后的病毒复发率。在基线HBsAg ≤3，000 IU/mL的患者中，分别有9%（24周组）和15%（12周组）的患者实现了治疗结束后HBsAg≤0.05 IU/mL且HBV DNA检测不到的持续应答。这提示，先通过ASO大幅降低病毒抗原负荷，再以免疫调节剂Peg-IFN“激活”免疫系统，可能是一种有前景的序贯治疗策略。

本次公布的两项关键性 III 期试验 B-Well 1 和 B-Well 2 研究均为全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估了 Bepirovirsen 对比安慰剂，在接受过核苷类似物治疗且基线 HBsAg 不超过 3000 IU/ml 的慢性乙肝患者中的有效性与安全性。

结果显示，两项研究均达到了主要终点：Bepirovirsen 显示出具有统计学意义和临床意义的功能性治愈率。此外，研究也达到了所有次要终点，并且Bepirovirsen在基础HBsAg不超过1000IU/ml的患者中的效果更为显著。试验结果显示该药物的安全性和耐受性良好，与此前的研究结果一致。

结语

✦

✦

✦

GSK Bepirovirsen III期研究的成功，是慢性乙肝治疗领域一个重要的里程碑。它首次证明了通过小核酸药物靶向病毒RNA，有望为部分患者实现有限疗程的功能性治愈，打破终身服药的困境。我们有理由相信，随着临床试验的不断推进和药物的陆续上市，乙肝“功能性治愈”将不再是极少数人的幸运，而将成为数千万患者触手可及的现实。

参考资料：

[1]Kennedy， Patrick T et al. “Scientific and medical evidence informing expansion of hepatitis B treatment guidelines.” The lancet. Gastroenterology & hepatology vol. 10，10 (2025): 941-951.

[2]European Association for the Study of the Liver. “EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.” Journal of hepatology vol. 83，2 (2025): 502-583.

[3]Guidelines for the prevention， diagnosis， care and treatment for people with chronic hepatitis B infection. World Health Organization， March 2024.

[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志，2022，30(12)：1309-1331.

[4]Yuen， Man-Fung et al. “Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection.” The New England journal of medicine vol. 387，21 (2022): 1957-1968.

[5]Buti， Maria et al. “Sequential Peg-IFN after bepirovirsen may reduce post-treatment relapse in chronic hepatitis B.” Journal of hepatology vol. 82，2 (2025): 222-234.